Клинические исследования

Исследования по оценке эффективности терипаратида у пациентов с постменопаузальным остеопорозом*

Исследования по оценке эффективности терипаратида у пациентов с постменопаузальным остеопорозом*

В основное (регистрационное) исследование эффективности терипаратида — Fracture Prevention Trial (III фаза) [1] были включены 1637 женщин в постменопаузе, которые должны были иметь как минимум один низкотравматичный перелом тела позвонка средней степени (снижение высоты тела позвонка на 26–40%) или два легких (снижение высоты тел позвонков на 20–25%). Для тех пациентов, у кого было меньше двух переломов позвонков средней тяжести, оговаривалась необходимость снижения МПК как минимум на 1 стандартное отклонение (Т-критерий ≤–1,0). Таким образом, терипаратид стал фактически единственным препаратом, при анализе эффективности которого в критериях включения не оговаривалось снижение МПК до –2,5 по Т-критерию хотя бы в одном из отделов. Включенные пациенты (средний возраст 69 лет) были рандомизированы на три группы, получавшие плацебо (544 человек), 20 мкг (541 человек) и 40 мкг (552 человек) терипаратида в сутки в виде ежедневныподкожных инъекций. Все пациенты принимали препараты кальция(1000 мг/сут) и витамина D (400–1200 ЕД/сут). Продолжительность лечения составила в среднем 18 мес. Риск возникновения переломов позвоночника у пациентов, получавших 20 мкг терипаратида, был снижен на 65% по сравнению с группой плацебо при рентгеноморфометрической оценке рентгенограмм грудного и поясничного отделов позвоночника полуколичественным методом [1]. При дальнейшей оценке этих же рентгенограмм количественным методом снижение риска переломов тел позвонков при сравнении с группой плацебо достигло 84% [2] (рис. 1). Риск внепозвоночных переломов был снижен на 53% в группе 20 мкг по сравнению с плацебо (рис. 2). Лечение терипаратидом позволило уменьшить риск тяжелых переломов позвонков на 90%.

Рис.1: Снижение риска переломов тел позвонков при лечении терипаратидом. р≤ 0,001 по сравнению с плацебо.

Рис.2: Снижение риска невертебральных переломов при лечении терипаратидом. р≤0,05 по сравнению с плацебо

Риск переломов позвонков статистически значимо снижался независимо от наличия предшествующих переломов и степени их тяжести. Эффективность терапии не зависела от возраста, снижения МПК и количества предшествующих переломов. Анаболическое действие терипаратида отражалось в дозозависимом увеличении преимущественно маркеров костеобразования, а также в меньшей степени маркеров костной резорбции [1, 3]. По результатам исследования было выявлено повышение МПК позвонков на 10–14%, повышение МПК шейки бедра на 3–5% (рис. 3) за 18 мес терапии. Положительная динамика МПК (минимум +3%) наблюдалась у 91% женщин, получавших терипаратид в дозе 20 мкг/сут, и у 94% па циенток, принимавших 40 мкг/сут. Эффективность препарата в отношении снижения риска переломов не зависела от исходного уровня маркеров костного обмена. Вместе с тем был предложен алгоритм оценки эффективности лечения, основанный на приросте маркера костного образования N-терминального пропептида проколлагена первого типа (P1NP) [3]. В исследовании Neer и соавт. [1] было показано, что прирост P1NP более 10 мкг/л ассоциировался с большим увеличением МПК поясничных позвонков (+8,3–9,5%) по сравнению с пациентами с меньшим приростом P1NP (+5,9–7,9%). P1NP может быть оценено уже через 1–3 мес от начала лечения, его прирост менее 10 мкг/л позволит выделить группу пациентов, которые нуждаются в дополнительны советах по хранению и правилам инъекций препарата для улучшения приверженности к лечению. Раннее увеличение маркера костеобразования (в течение первого месяца лечения) коррелировало с лучшими гистологическими параметрами (толщина и количество трабекул, при-рост костной массы и т. д.) через 22 мес лечения. Вместе с тем увеличение МПК соответствует только 30% полученного в результате лечения снижения риска переломов. Очевидно, что снижение риска переломов обусловлено как увеличением МПК, так и в основном улучшением качества костной ткани.

Рис.3: Динамика минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости при лечении терипаратидом. *р<0,001 по сравнению с плацебо

Для оценки качества кортикальной кости проводилась количественная компьютерная томография (ККТ) дистального отдела недоминантной лучевой кости у 101 женщины из включенных в исследование Neer и соавт. после 18 мес терапии терипаратидом (35 из них получали инъекции плацебо, 38 — терипаратид 20 мкг и 28–40 мкг/сут). У пациенток, получавших терипаратид, были достоверно выше общее минеральное содержание, площадь кортикальной кости, длина периостальных и эндокортикальных окружностей. У 65 пациенток в постменопаузе, получавших 20 мкг терипаратида в течение 12 мес, соотношение костного объема к трабекулярному объему (КО/ТО) в поясничных позвонках увеличилось на 30,6%, видимое количество трабекул увеличилось на 19,0%. Прибавка МПК у этих пациентов составила 6,4% по результатам двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) и 19,3% по результатам ККТ [4], что свидетельствует о больших возможностях методов ККТ в оценке эффективности лечения терипаратидом и прогнозе снижения риска переломов. При анализе геометрии бедренной кости методом морфометрического анализа по DXA [5] было показано, что терипаратид улучшает аксиальную прочность и прочность на излом, увеличивает толщину кортикального слоя и стабильность в области шейки бедренной кости и внутритрохантерном регионе. Также наблюдалось улучшение биомеханических свойств трабекулярной костной ткани, не было выявлено признаков остеомаляции или остеосклероза. Прочность кости на фоне лечения терипаратидом, измеренная методом количественного элементарного анализа [6], значительно возрастала (до 30%) для всех видов нагрузки. Кроме того, гистологическая структура костной ткани пациентов, получавших терипаратид, по своему профилю соответствовала более молодой костной ткани по сравнению с плацебо. Лечение терипаратидом в течение 12–24 мес запускало восполняющую костную формацию в зонах покоя, а также усиливало костеобразование во время цикла костного ремоделирования [7]. Клинически у женщин в постменопаузе, получавших терипаратид, наблюдалось снижение боли в спине на 31%, а сильных и средне выраженных болей в спине на 57% [8]. Метаанализ четырех исследований показал статистически значимое снижение частоты случаев боли в спине у пациентов, получавших инъекции терипаратида, по сравнению не только с плацебо, но и с антирезорбтивной терапией. Наблюдение пациентов после завершения участия в исследовании показало, что эффект снижения риска переломов и болевого синдрома в спине сохраняется в течение 30 мес после прекращения инъекций терипаратида. Пациентам как группы плацебо, так и терипаратида были рекомендованы другие антиостеопоротические препараты, но снижение риска переломов позвонков и внепозвоночных переломов по-прежнему было лучше в группе ранее принимавших терипаратид. Наблюдательное исследование в реальной клинической практике также продемонстрировало эффективность лечения терипаратидом для снижения риска переломов позвонков и боли в спине, что сохранялось после прекращения терапии (хотя в 70% случаев пациентам после прекращения лечения тепаратидом была назначена антирезорбтивная терапия). Есть данные, что по мере повышения продолжительности лечения терипаратидом терапевтический эффект препарата в отношении внепозвоночных переломов и снижения боли в спине повышается, а риск нежелательных эффектов снижается [9]. В России эффективность терипаратида оценивалась в неконтролируемом исследовании у 50 женщин в постменопаузе с остеопорозом. За 12 мес лечения инъекции терипаратида повысили МПК поясничных позвонков на 12,5% по сравнению с исходным уровнем, МПК бедренной кости не изменилась [10].

  1. Neer R.M., Arnaud C.D., Zanchetta J.R. et al. Eff ect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis // England J. Med. 2001. Vol. 35. Р. 1434–1441.
  2. Prevrhal S, et al. Teriparatide vertebral fracture risk reduction determined by quantitative and qualitative radiographic assessmentCurr Med Res Opin. 2009;25(4):921-928.
  3. Dobnig Н., Sipos А., Jiang Y. et al. Early changes in biochemical markers of bone formation correlate with improvements in bone structure duringteriparatide therapy // J. Clinical Endocrinology Metabolism. 2005. Vol. 90. P. 3970–3977.
  4. Craeff C., Timm W., Nickelsen T.N. et al. Monitoring teriparatid-associated changes in vertebral microstructure by high-resolution CT in vivo: results from the EUROFORS study // J. Bone Mineral Research. 2007. Vol. 22. P. 1426–1433.
  5. Uusi-Rasi K., Semanick L.M., Zanchetta J.R. et al. Eff ects of teriparatide [rhPTH (1–34)] on structural geometry of the proximal femur in elderly osteoporotic women // J. Bone. 2005. Vol. 36. P. 948–958..
  6. Graeff C., Chevalier Y., Charlebois M. et al. Improvement in vertebral body strength under teriparatide treatment assessed in vivo by fi nite element analysis: results from the EUROFORS study // JBMR. 2009. Vol. 24. P. 1672–1680.
  7. Compston J., Bowring C., Cooper А. et al. Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopaual women and older men in the UK: National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) update 2013 // Maturitas. 2013. (epub ached of print).
  8. Genant H.K., Halse J., Briney W.G. et al. The eff ects of teriparatide on the incidence of back pain in postmenopausal women with osteoporosis //J. Curr. Med. Res. Opin. 2005. Vol. 21. P. 1027–1034.
  9. Fahrleitner-Pammer А., Langdahl B.L., Marin F. et al. Fracture rate and back pain during and after discontinuation of teriparatide: 36 month data from the European Forsteo Observational Study (EFOS) // Osteoporosis International. 2011. Vol. 22. P. 2709–2719.
  10. Рожинская Л.Я., Арапова С.Д., Дзеранова Л.К. и др. Исследование эффективности и безопасности терапии терипаратидом (Форстео) в течение 1 года при постменопаузальном остеопорозе // Остеопороз и остеопатии. 2006. Т. 2. С. 6–12.
 * - Остеопороз: руководство для врачей / под редакцией О.М.Лесняк. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. – 464 с.: ил.

PP-TE-RU-0285 – 18.06.2019

Исследования по оценке эффективности терипаратида у мужчин с остеопорозом*

Исследования по оценке эффективности терипаратида у мужчин с остеопорозом*

Рандомизированное плацебоконтролируемое исследование эффективности терипаратида для лечения остеопороза у мужчин [1] продолжалось 11 мес, в нем приняли участие 437 мужчин. Интересно, что в данное исследование можно было включать мужчин в возрасте 30–85 лет с Т-критерием ≤–2 СО как с идиопатическим остеопорозом, так и с остеопорозом вследствие гипогонадизма. Другими словами, в отличие от исследования у женщин, в данной работе ориентировались в первую очередь на снижение МПК. Средний возраст включенных пациентов составил 59Ѓ}13 лет, средний Т-критерий в шейке бедра –2,7 СО; в целом в бедре –1,9 СО и в позвонках –2,4 СО. Пациенты были рандоми зированы на три группы: инъекции плацебо (147 человек), 20 мкг/сут терипаратида (151 человек) и 40 мкг/сут терипаратида (139 человек); все принимали препараты кальция (1000 мг/сут) и витамина D (400–1200 ЕД/сут). В исследовании было показано дозозависимое увеличение МПК, измеренное методом DXA. МПК в позвоночнике увеличилась на 5,9% у пациентов, которые получали 20 мкг/сут, и на 9,0% у больных, которым вводили 40 мкг/сут терипаратида. МПК бедренной кости увеличилась на 1,5 и 2,9% соответственно. Не быловыявлено изменений МПК в лучевой кости. Наблюдалось дозозависимое увеличение маркеров как костеобразования, так и костной резорбции, однако повышение маркеров костеобразования было достоверно выше. Небольшая статистическая мощность исследования не позволила оценить влияние инъекций терипаратида на риск переломов, тем не менее в сравнении с плацебо на фоне терапии за 18 мес не возникало новых умеренных и тяжелых переломов (рис. 4). Однако увеличение МПК и изменения костного обмена у мужчин соответствовали увеличению МПК и изменениям маркеров костного метаболизма у женщин, что позволяет предположить аналогичное влияние терипаратида на снижение риска переломов у мужчин.

Рис.4: Частота новых вертебральных переломов у мужчин в сравнении с группой плацебо при лечении терипаратидом от исходного уровня до последующего наблюдения через 18 мес (n=114) [2]. *р<0,05

  1. Рожинская Л.Я., Арапова С.Д., Дзеранова Л.К. и др. Исследование эффективности и безопасности терапии терипаратидом (Форстео) в течение 1 года при постменопаузальном остеопорозе // Остеопороз и остеопатии. 2006. Т. 2. С. 6–12.
  2. Orwoll E.S., Scheele W.Н., Paul S. et al. The eff ect of teriparatide [human parathyroid hormone (1–34)] therapy on bone density in men with osteoporosis // J. Bone Mineral Research. 2003. Vol. 18. Р. 9. 
* - Остеопороз: руководство для врачей / под редакцией О.М.Лесняк. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. – 464 с.: ил.

PP-TE-RU-0289 – 18.06.2019

Эффективность терипаратида у пациентов с глюкокортикоидным остеопорозом*

Эффективность терипаратида у пациентов с глюкокортикоидным остеопорозом*

Наиболее серьезное исследование эффективности терипаратида для лечения глюкокортикоидного остеопороза было проведено с участием 428 женщин и мужчин в возрасте от 22 до 89 лет [1]. Критерии включения: прием глюкокортикоидов в дозе 5 мг и более в пересчете на преднизолон в течение минимум 3 мес в сочетании со снижением МПК до –2 СО или низкотравматичным переломом позвонка и снижением МПК ниже –1 СО по Т-критерию. Средний возраст пациентов составил 57 лет, большинство (80%) были женщины, средняя доза глюкокортикоидов в пересчете на преднизолон — 7,8 мг. 30% больных имели переломы позвонков и 20% низкотравматичные внепозвоночные пере ломы; среднее снижение МПК –2,5 СО в позвонках и –2,0 СО в шейке бедра по Т-критерию. Пациенты были рандомизированы на тех, кто принимал терипаратид в дозе 20 мкг/сут (n=214) и алендронат 70 мг/нед(n=214). Лечение терипаратидом в течение 18 мес оказалось более эффективным для предупреждения переломов позвонков по сравнению с алендронатом: у 0,6% пациентов наблюдались новые переломы позвонков в группе терипаратида по сравнению с 6,1% в группе алендроната (p=0,004). Лучшая прибавка МПК была зарегистрирована на фоне применения терипаратида по сравнению с алендронатом (7,2% на терипаратиде и 3,4% на алендронате в позвонках, p<0,001; 3,8% на терипаратиде и 2,4% на алендронате в общем показателе бедра, p=0,005). Применение терипаратида при ГКО было пролонгировано на 3 года, при этом продемонстрированы хорошая эффективность и безопасность при более длительном использовании [2]. Лучших результатов в отношении прибавки МПК удалось добиться на фоне лечения терипаратидом по сравнению с менопаузальной гормональной терапией (МГТ) у пациентов с ГКО. Терипаратид был более эффективен, чем МГТ для прибавки МПК по данным ККТ и расчетной устойчивости к компрессии позвонков [2].

  1. Saag K.G., Shane Е., Boonen S. et al. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis // New England J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2028–2039.
  2. Saag K.G., Zanchetta J.R., Devogelaer J.P. et al. Eff ects of teriparatide versus alendronate for treating glucocorticoid-induced osteoporosis: thirtysixmonth results of randomized, double-blind, controlled trial // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60. P. 3346–3355.

* - Остеопороз: руководство для врачей / под редакцией О.М.Лесняк. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. – 464 с.: ил.

PP-TE-RU-0288 – 18.06.2019

Терипаратид. Взаимодействие с другими препаратами.

Терипаратид. Взаимодействие с другими препаратами.

Клинически значимых взаимодействий с гидрохлортиазидом, фуросемидом, дигоксином, атенололом, а также с препаратами с замедленным высвобождением – дилтиаземом, нифедипином, фелодипином, нисолдипином не отмечалось.

Совместное назначение терипаратида с ралоксифеном или гормонозамещающей терапией не влияет на содержание кальция в сыворотке крови и в моче.

Дигоксин

Однократная доза терипаратида не влияет на эффект дигоксина на период систолы (от начала зубца Q электрокардиограммы до закрытия

аортального клапана, что является показателем влияния дигоксина на кардиологический эффект кальция). Тем не менее, так как терипаратид может вызвать транзиторное повышение концентрации кальция в крови (и тем самым, быть предрасполагающим фактором к развитию интоксикации препаратами дигиталиса), следует проявлять осторожность при применении терипаратида у пациентов, принимающих дигоксин.

Гидрохлортиазид

Совместное применение терипаратида и гидрохлортиазида в дозе 25 мг не влияло на эффект 40 мкг терипаратида на концентрацию кальция в сыворотке крови. Влияние применения терипаратида с гидрохлортиазидом в более высоких дозах на концентрацию кальция в крови не изучалось.

Фуросемид

Совместное применение внутривенного фуросемида в дозах от 20 до 100 мг с терипаратидом в дозе 40 мкг у здоровых добровольцев и у пациентов с легкой, средней или высокой степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина от 13 до 72 мл/мин) приводило к небольшому увеличению концентрации кальция в сыворотке крови (2%) и увеличению концентрации кальция в моче при 24-часовом исследовании (37%), однако, это изменение не является клинически значимым.

* - Из Инструкции по применению лекарственного препарата для медицинского применения Форстео. Регистрационный номер: П N015927/01

PP-TE-RU-0287 – 18.06.2019

Терипаратид. Применение у пациентов с гиперкальциемией.

Терипаратид. Применение у пациентов с гиперкальциемией.

Действие терипаратида у пациентов с гиперкальциемией не изучалось, поэтому не следует назначать таким пациентам терипаратид из-за возможности прогрессирования гиперкальциемии. Перед началом лечения с применением терипаратида следует исключить гиперкальциемию, однако, регулярное наблюдение за концентрацией кальция в сыворотке крови не требуется.

Забор крови для определения концентрации кальция в крови следует производить не ранее, чем через 16 часов после последнего введения Форстео®, так как может наблюдаться кратковременное повышение концентрации кальция в сыворотке крови после инъекции терипаратида.

* - Из Инструкции по применению лекарственного препарата для медицинского применения Форстео. Регистрационный номер: П N015927/01

PP-TE-RU-0286 – 18.06.2019


PP-TE-RU-0183 22.02.2019

 

Вся информация, размещенная в данном разделе веб-сайта, предназначена исключительно для специалистов здравоохранения - медицинских работников. Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, в соответствии с положениями действующего законодательства РФ Вы не имеете права доступа к информации, размещенной в данном разделе веб-сайта, в связи с чем просим Вас незамедлительно покинуть данный раздел веб-сайта.